근육 세포 기계적 전달에서 디스트로핀 당단백질 복합체의 역할

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1022(2022) 이 기사 인용

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디스트로핀은 골격 및 심장 근육 세포에 있는 디스트로핀-당단백질 복합체(DGC)의 중심 단백질입니다. 디스트로핀은 액틴 세포골격을 세포외 기질(ECM)에 연결합니다. ECM과 세포내 세포골격 사이의 연결을 끊으면 골격근 세포의 항상성에 치명적인 영향을 미쳐 다양한 근이영양증을 유발합니다. 또한, 기능성 DGC의 상실은 진행성 확장성 심근병증 및 조기 사망을 초래합니다. 디스트로핀은 분자 스프링으로 기능하고 DGC는 육종의 완전성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 또한 DGC를 기계적 신호 전달과 연결하는 증거가 축적되고 있지만 이 역할은 아직 덜 이해되고 있습니다. 이 리뷰 기사는 DGC와 기계적 변환에서의 역할에 대한 최신 관점을 제공하는 것을 목표로 합니다. 우리는 기계적 전달에서 디스트로핀 당단백질 복합체의 역할과 근육 세포의 생체역학적 완전성 유지에 대한 최근 연구를 조사하기 전에 먼저 근육 세포 역학과 기능 사이의 복잡한 관계를 논의합니다. 마지막으로, 우리는 특히 심근병증에 초점을 맞춰 잠재적인 미래 개입 지점을 강조하기 위해 DGC 신호 전달이 기계적 신호 전달 경로와 어떻게 교차하는지를 계획하기 위해 현재 문헌을 검토합니다.

세포는 미세환경과 지속적으로 소통하며, 둘 사이의 양방향 대화는 생체역학적 정보의 해석과 통합에 매우 중요합니다. 생체역학은 주요 하류 사건(예: 세포골격 재배열)을 제어하여 공간과 시간의 전반적인 세포 표현형을 지시합니다. 심근세포에서 이 과정의 중심은 인테그린-탈린-빈쿨린과 디스트로핀-당단백질 복합체(DGC)로 구성된 근절이 근절에 연결되는 코스타메릭 영역입니다. 이러한 별개의 국소 유착(FA)은 무엇보다도 분화, 증식, 기관 형성, 이동, 질병 진행을 관장하는 일련의 생체역학적 및 생화학적 세포 변화를 전파하는 세포내 세포골격과 연결됩니다. 생체역학적 힘을 생화학적 및/또는 (유전적)유전적 변화로 전환하는 것을 기계변환1이라고 합니다.

인테그린 막횡단 수용체2는 세포를 ECM에 고정할 뿐만 아니라 내부 및 외부 신호 전달을 중재하는 것으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. 인테그린과 병행하여 DGC는 ECM을 세포 세포골격에 연결하여 세포 외부와 내부 사이의 중요한 연결을 설정합니다3. 전장 디스트로핀(Dp427)은 주로 심장 및 골격근에서 발현되지만 망막 및 퍼킨제 조직을 포함한 중추신경계 조직에서도 관찰됩니다4. 인테그린과 DGC의 돌연변이는 근이영양증과 진행성 확장성 심근병증(DCM)의 원인으로 밝혀졌습니다(표 1)5,6. 특히, DGC의 중심 단백질인 디스트로핀을 코딩하는 DMD의 돌연변이는 뒤시엔 근이영양증(DMD)을 유발합니다7. DGC는 α- 및 β-디스트로글리칸(α/β-DG), 사르코글리칸-사르코스판, 신트로핀 및 디스트로핀8을 포함한 여러 하위 복합체로 구성됩니다.

디스트로핀은 DMD(Xp21.1-Xp22)에 의해 암호화된 세포골격 단백질로, DGC를 유지하는 데 중심적인 역할을 합니다. DGC는 가로무늬 근육 조직의 원형질막인 육종의 완전성을 유지합니다. 디스트로핀은 분자 스프링뿐만 아니라 분자 비계9,10로 기능하여 수축으로 인한 부상을 완화하는 역할도 합니다. 전장 디스트로핀의 분자량은 427 kDa이지만 DMD 내의 여러 내부 프로모터로 인해 Dp7111을 포함하여 자연적으로 절단된 여러 이소형이 존재합니다.

Mutations of genes involved in the glycosylation of α-DG result in the so-called dystroglycanopathies. Dystroglycanopathies display clinical heterogeneity but are all fundamentally caused by disrupting the interaction between α-DG and laminin α277. Dystroglycanopathies caused by primary mutations in DAG1 are, generally, extremely rare, likely due to them being embryonically lethal87, underpinning the necessity for the cells binding to the ECM. This means that the majority of dystroglycanopathies are caused by secondary mutations in proteins associated with glycosylation. For example, mutations in POMT1 give rise to the extremely severe Walker-Warburg Syndrome, characterised by lissencephaly and a significantly reduced lifespan of less than 3 years88. However, mutations in FKRP largely manifest as Limb Girdle Muscular Dystrophy (LGMDs), which are often, though not always, relatively mild. Mutations in FKRP have, however, been shown to be a rare cause for WWS89. Numerous mutations have been identified in FKRP with the founder mutation (c.826>A) most commonly causing LGMD2IA) frequently causes limb-girdle muscular dystrophy in German patients. J. Med Genet. 41, 50 (2004)." href="/articles/s42003-022-03980-y#ref-CR90" id="ref-link-section-d2010206e1896"90./p>T in exon 3 as well as a partial heterozygous deletion in exons 7–8 within the SGCA gene was described as causing LGMD2D92. However, the authors did not assess the cardiac phenotype in this case./p>

A) frequently causes limb-girdle muscular dystrophy in German patients. J. Med Genet. 41, 50 (2004)./p>