비의 신경관 폐쇄 결함의 새로운 모드

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 16917(2015) 이 기사 인용

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신경관을 닫지 못하면 선천적 결함이 발생하며 심각도는 척추 이분증부터 치명적인 무뇌증까지 다양합니다. 인간에게는 신경관 결손에 대한 유전적 위험 요인이 거의 알려져 있지 않으며, 이는 산모 당뇨병과 같은 환경 위험 요인의 중요한 역할을 강조합니다. 그러나 모체의 대사 변화가 배아 발달, 특히 신경 형성을 어떻게 방해하는지 잘 알려져 있지 않습니다. 우리는 신경관 결함의 병인의 기초가 되는 형태발생적 기초로서 원시적 줄무늬에서 초기 중배엽 세포의 손상된 이동을 식별하는 당뇨병 임신의 두 가지 독립적인 마우스 모델의 증거를 제시합니다. 우리는 교란된 낭배형성이 신경형성 결함을 설명할 뿐만 아니라 당뇨병 임신에서 광범위한 선천성 기형에 대한 통일된 병인을 제공한다고 결론을 내립니다.

신경관을 닫지 못하면 선천적 결손이 발생합니다1,2. 심각도는 무증상 척추 이분증 및 수술로 교정 가능한 척추 이분증부터 뇌외 및 무뇌증과 같은 치명적인 상태에 이르기까지 다양합니다. 돌연변이가 신경형성 결함을 유발하거나 기여하는 마우스에서 약 400개의 유전자가 확인되었습니다3,4. 대조적으로, 인간에게는 비교적 적은 유전적 위험 요인이 알려져 있으며, 이는 엽산 결핍6 또는 산모 당뇨병7,8,9,10과 같은 환경 위험 요인의 중요한 역할을 강조합니다. 그러나 식이성 엽산 공급 개선과 혈당 조절 개선에도 불구하고 신경관 결손(NTD) 발생률은 부분적으로만 감소했습니다. 신경관 결함에 대한 현존하는 위험은 환경 요인이 일반적인 배아 발달, 특히 신경 형성을 어떻게 방해하는지 더 잘 이해해야 합니다.

자발적으로 자가면역 당뇨병이 발생하기 쉬운 쥐의 비비만 당뇨병(NOD) 계통은 인간 제1형 당뇨병에 대한 확립된 모델입니다. 당뇨병성 NOD 임신의 배아는 당뇨병 최기형성의 또 다른 특징인 신경관 결손15(NTD) 및 심장 결함16,17 비율이 매우 높습니다. 우리는 NOD 당뇨병 댐에서 임신 전후 엽산 보충이 NTD 발병률을 40.2%에서 21%로 감소시켰다고 보고합니다(p = 0.006, 보충 그림 1). 따라서 인간 임신과 병행하여 이 모델의 NTD는 부분적으로 엽산에 반응합니다.

예기치 않게 우리는 고혈당 NOD 댐의 배아에서 신경판이 전후방 축을 따라 다양한 위치에 돌출된 이소성 조직을 나타냄을 발견했습니다(그림 1a-f). 돌출은 당뇨병 임신으로 엄격히 제한되었으며 임신 8.5일에 배아의 25.3%에서 발생했습니다(E8.5). 돌출부가 NOD 계통에 고유한지 여부를 테스트하기 위해 우리는 Streptozotocin18을 사용하여 FVB 계통의 암컷에서 고혈당증을 유발하여 NTD 발생률이 21.6%19라는 결과를 얻었습니다. E8.5에서 고혈당증에 노출된 FVB 배아의 12.9%가 돌출부를 나타냈습니다(그림 1g,h). 전체적인 모양, 전후 축을 따른 위치 및 돌출부의 내부 조직(그림 1k)은 노출된 NOD 배아의 표현형과 놀랍도록 유사했습니다. 따라서 이러한 기형은 NOD 계통의 유전적 배경의 특이성이 아니라 두 실험 모델 모두에 공통된 심각한 산모의 고혈당증(보충 표 1)에서 발생합니다.

당뇨병 임신으로 인한 배아의 신경판 돌출 표현형.

(a)부터 (d)까지, 일반적으로 꼬리 위치에 돌출부(삼각형)가 있는 NOD 계통의 당뇨병 임신에서 나온 배아. (e) 후뇌 수준에서 돌출부가 있는 NOD 배아, 신경관 폐쇄 전면의 주둥이; 측면도; 삽입: 배아의 등쪽 표면 보기. (f), 두 개의 돌출부가 있는 NOD 배아: 중간/전뇌 영역에 작은 돌출부와 몸통 영역에 더 큰 돌출부. 삽입: 영향을 받지 않은(위) 신경판 영역과 영향을 받은(아래) 신경판 영역을 통한 가상 섹션. 돌출된 환부는 그렇지 않은 부위에 비하여 정중선의 돌출부를 제외하면 전체적으로 정상적인 조직을 보인다. 이 돌출부는 신경 표피와 유사하고 인접해 있는 외부 층과 세포핵이 드문드문 있는 코어를 가지고 있습니다. (g, h), FVB 계통의 당뇨병 임신에서 나온 배아는 NOD 계통에서 관찰된 것과 유사한 돌출부를 나타냅니다. 패널 g의 배아에는 두 가지 기형이 있습니다. 하나는 예상 후뇌의 꼬리 끝에 있는 작은 하나이고 꼬리 몸통 영역에는 더 큰 하나입니다. (i–k), DAPI로 염색된 전체 배아의 공초점 이미징 데이터의 3차원 재구성에서 파생된 이미지. (i), 볼륨 데이터로부터 계산된 표면(보라색)으로 표시된 패널 e와 동일한 배아. 후뇌 수준의 돌출이 명확하게 식별됩니다. (j), '오픈북' 프리젠테이션에서 단면의 가상 시상면 평면의 두 가지 측면. 돌출부는 신경 표피와 인접해 있으며 코어는 중간엽 특성을 연상시키는 낮은 밀도의 DAPI 염색 세포 핵을 나타냅니다. (k), 패널 h에 표시된 FVB 배아의 '오픈북' 프리젠테이션. 돌출부의 형태학적 모양은 당뇨병에 노출된 NOD 및 FVB 배아에서 유사합니다.